【劉奕志 nature 白內障】訪中山眼科中心劉奕志教授團隊 |創新先天性白內障療法 |利用內源性幹細胞治療先天性白內障取得重大突破劉奕志 |
May 21, 2023
3月9日，中山大學中山眼科中心主任兼眼科醫院院長、中山大學眼科學國家重點實驗室主任劉奕志教授領銜國際化研究團隊，18年研究，取得重大突破：利用內源性幹細胞原位再生出透明晶狀體，首次實現了人體有生理功能實體組織器官再生，並於臨牀治療先天性內障，開闢了幹細胞修復組織器官新方向。原創論文於2016年3月9日《》（Nature）雜誌上發表。同期刊登評論認為該研究是未來視覺修復方向。
3月11日上午，中山眼科中心舉行新聞發佈會，正式社會公眾介紹上述研究成果。發佈會中心副主任、眼科醫院副院長林曉峯教授主持。
“壁虎尾巴斷了可以出新尾巴，而人實體組織器官缺失後無法再生，只能異體組織器官或象假肢一樣人工器官替代，但異體器官存在免疫排斥，人工器官則缺乏生物活性。”發佈會上，劉奕志教授生動易懂語言切入，介紹了利用內源性幹細胞治療先天性內障原理。他説道，治療內障人工晶體是目前應用人工器官，處發育期嬰幼兒並。幹細胞技術發展組織器官功能再生帶來了希望。然而，現行幹細胞技術多採用外源性幹細胞，注入體內，但未能。
現任中山大學中山眼科中心主任、眼科醫院院長，國家科學研究計劃（973）首席。擔任亞太眼科學會（APAO）常務理事、中華醫學會眼科學分會常務委員、中華醫學會眼科學會白內障和人工晶狀體學組副組長、廣東省醫學會副會長、廣東省醫學會眼科學會主任委員。擔任《Mol Vision》雜誌主編、《Current Molecular Medicine》副主編。
劉奕志教授事眼科學醫療、教學、科研及防盲工作30餘年，是我國創白內障手術開拓者和倡導者之一。圍繞碎核、切口製作和人工晶狀體關鍵技術進行了系列創新，創立了適合我國國情安全創白內障超聲乳化手術技術體系；全球首創超聲乳化“扭動”核模式，180個國家應用，引領全球創白內障手術發展方向，改變了我國白內障手術技術落後面貌，解決白內障盲這一我國及全球公共衞生問題發揮了作用。相關研究成果獲國家科技二等獎、中華醫學科技獎一等獎、廣東省科技一等獎。獲得中國青年科技獎，衞生部突出貢獻中青年專家；全國“五一”勞動獎章，中國百名青年志願者，中央保健工作進個人，廣東省十大青年；2014年度亞太眼科年會Arthur Lim獎。
●中山眼科中心劉奕志教授領銜國際化團隊，18年研究，取得重大突破：利用內源性幹細胞原位再生出透明晶狀體，首次實現人體有生理功能實體組織器官再生。●該研究臨牀治療先天性內障提供了策略，開闢了組織再生及幹細胞臨牀應方向。
“有人説，我們發現像科幻一樣。有時候，科幻能成為現實，方向打開一扇門。”
壁虎尾巴斷了可以出新尾巴，而人實體組織器官缺失後無法再生，只能異體組織器官或像假肢一樣人工器官替代。異體器官存在免疫排斥，人工器官則缺乏生物活性。治療內障人工晶體是目前應用人工組織器官，但存在着生理調節功能缺失，處發育期嬰幼兒並。
如今，幹細胞技術發展組織器官功能再生帶來希望。然而，現行幹細胞技術多採用外源性幹細胞，未能。中山眼科中心劉奕志教授團隊突破性地利用體內源性幹細胞實現晶狀體原位再生，於治療嬰幼兒先天性內障。再生醫學成果澳大利亞眼研究中心角膜研究負責人Mark Daniell讚歎該項研究“如此驚人，像是科幻説。”
內源性幹細胞原位再生治療有五大優勢：無倫理爭議、無免疫排斥、具組織特異性、原位有序排列、易與原組織整合及功能連接。劉奕志教授團隊解釋道：“內源性幹細胞是人體自身固有，無需依靠外源性。晶狀體本身是活體組織，裏面含有活性幹細胞，微環境下可以實現人類組織器官再生生理功能。與外源性幹細胞相比，還避免了幹細胞免疫排斥風險。”
劉奕志教授團隊發現，晶狀體存在內源性上皮幹細胞，且Pax6和Bmi1是維持其自我和分化能力關鍵因子。他們創建了一種超微創白內障術式，病變組織清除，並保護了利於幹細胞生長基底膜和再生微環境，新西蘭兔和食蟹猴體內首次原位出透明晶狀體。臨牀試驗中，12名2歲以內先天性內障患兒接受了這種新術式，6個月後，患兒手術眼中可再生出透明且具備視功能晶狀體，同時組相比，後發障發生率降低20倍以上。
劉奕志教授説到，此項技術意義超微創。傳統手術雖然眼球外表角膜切口3.2mm,但眼內晶狀體撕囊口6mm；而新術式眼內晶狀體撕囊口1-1.5mm，從而體表體內實現微創，保存再生環境，避免損傷具有再生功能幹細胞。目前，中山大學中山眼科中心通過療法完成治療先天性內障患兒恢復，術後炎症及併發症。
劉奕志教授團隊研究不但為先天性內障治療提供了策略，開闢了組織再生及幹細胞臨牀應方向。劉奕志教授説：“，開闢一個研究領域，具有革命性意義。第二個意義於幹細胞再生功能應用到人體治療。”他強調，該項研究不僅先天性內障領域作出貢獻，實際上，它近年來再生醫學突破，整個醫學界具有示範性和引領性。
於老年人白內障晶狀體核比，目前無法通過撕囊口除去病變晶狀體，且細胞再生速度，並適用該手術，目前需以人工晶體療法主。不過，匹茲堡大學醫學院細胞生物學家James Funderburgh這項技術信心：“即便適用於孩子，它是。”
研究團隊未來工作落如何增強幹細胞有效性、持續性及活性方面，努力增強幹細胞再生能力。“這項技術需要地培訓練習。我們18年研究歷程，經歷了幾個階段，雖然漫長，但可以臨牀和驗研究中促進，實踐探索中完善技術。”劉奕志教授十分期待他們研究成果能得到同行實踐推廣，日後可以實現範圍臨牀應。
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人類晶狀體原位再生治療先天性內障研究，是中山大學中山眼科中心劉奕志教授領銜多個國際化團隊合作成果，此前與加州大學聖地亞哥分校醫學院張康教授團隊已有多次合作。
“晶狀體原位再生研究中山眼科中心主導，多年前我們提出了此研究理念。四個論文第一作者中，有三位是中山眼科中心研究人員。”不過，劉奕志教授看來，重大成果是全鏈條合作產物，每一方有優勢和項。中山大學中山眼科中心強項是病例多、手術技術，有基礎研究作為支撐。加州大學遺傳研究上有優勢，哈佛大學長項是性標記物鑑定。此基礎上，實現強強聯合、優勢互補。他笑着説：“合作可以贏，我和張康教授合作了3年，每年能《Nature》發表論文，這結果。”
2011年起，劉奕志教授團隊通過集中採集先天性內障診療信息和生物樣品組織數據，建立了全球先天性內障循證醫學數據庫，這項成果2015年9月通訊文章發表於《Science》雜誌。通過建立數據庫和診療研究平台，可以將零散疾病臨牀信息和生物數據集成，推動先天性內障全球數據整合共享平台建設，實施精準醫療提供借鑑。
劉奕志教授説：“我們希望所有先天性內障數據集中到一起，實現全世界範圍內資源共享。”研究團隊成員林浩添副教授表示，實際上早在“精準醫學”概念正式提出多年前，劉奕志師醫療理念目標，帶領團隊建立先天性內障研究隊列和數據庫，而且他們努力踐行這項原則。
劉奕志教授團隊成員青年骨幹主，如歐陽宏教授、林浩添副教授，是團隊努力培養下成長青年英才。林浩添副教授表示，自己榮幸可以參與到晶狀體原位再生這項研究中，同時能夠擔任其中一位第一作者。“我們這項研究同時需要基礎、臨牀、轉化應用領域知識背景技術，因此具備各方面人才，實現彼此優勢互補。年齡層次上，我們具有年齡梯隊，團隊成員很多是年青人，我們幾個第一作者是80後，但團隊有劉奕志教授和張康教授權威學術領袖和老師。”
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◎“人才培養，要讓學生實踐歷練中成長。”
編者：人工晶狀體（IOL）傾斜、偏心可引起眼內散光和屈光誤差增加，產生眩光、散射視覺現象，影響患者視力，是內障醫生關注問題。中山大學眼科中心劉奕志教授及其團隊通過應用Casia2，測量老年性內障患者術前晶狀體及術後IOL傾斜和偏心，探討術前晶狀體和術後IOL傾斜和偏心特點及其相關因素，相關研究成果發表 Am J Ophthalmol、J Cataract Refract Surg 和 Ann Transl Med 雜誌，白內障患者IOL選擇提供了，並COA 2021會議上進行了相關分享。
早在白內障囊外摘除術年代，臨牀醫生注重在手術技術上減少IOL傾斜和偏心，如避免稱IOL植入；睫狀溝時，選擇硬襻三片式IOL；縫襻時，選擇光學面IOL，儘可能稱性縫合，保證其居中性。超聲乳化內障手術技術發展，環形撕囊技術保證了IOL囊袋內植入，進一步減少了IOL傾斜和偏心。近年來，採用視功能分析儀，發現IOL傾斜於5°，導致眼內散光和高階像差增加，是彗差增加，影響患者術後視覺質量。同時，屈光性內障手術時代，功能性IOL推廣和應用，患者對術後視覺要求。有研究表明，功能性IOL傾斜、偏心，同樣傾斜，多焦IOL眼比IOL產生像，0.4mm偏心影響多焦IOL患者視力，會影響Toric人工晶狀體散光效果。因此，IOL傾斜和偏心倍受關注。新一代眼前節OCT Casia2，角膜映光點-黃斑中心軸參考軸，理論上接近視軸，可自動、客觀地測量晶狀體16個角度及人工晶狀體8個角度傾斜和偏心，並擬合出三維結果，複性。
本研究性納入了1097例（1097眼）計劃2周內行超聲乳化內障手術老年性內障患者，和196例（196眼）白內障術後3個月患者。所有患者進行了詳細眼科檢查，並應用Casia2測量老年性內障患者晶狀體厚度、前後曲率半徑、晶狀體赤道部直徑、傾斜、偏心，以及白內障術後患者IOL傾斜和偏心。分析晶狀體和術後IOL傾斜和偏心特點，並採用單因素及多因素相關分析，探討晶狀體和術後IOL傾斜和偏心相關因素。
研究發現，老年性內障患者晶狀體視軸並非完全重合，顳下方傾斜5.16°，顳側偏心0.22 mm，雙眼呈鏡像對稱關係（圖1和表1）。此外，10.85%患者晶狀體傾斜於7°，8.11%患者偏心於0.4mm（表1）。而白內障術後3個月患者，IOL傾斜和偏心具有相似特點，顳下方傾斜4.8°，偏心0.21mm，雙眼呈鏡像稱關係，且11.22%患者術後IOL傾斜於7°，10.72%患者偏心於0.4mm。
劉教授團隊進一步對比了老年性內障患者術前晶狀體和術後一週IOL傾斜和偏心大小和方向，發現術前晶狀體及術後IOL傾斜和偏心大小和方向，表明術前晶狀體位置可預測術後IOL傾斜和偏心。這臨牀工作具有指導意義，於術前存在晶狀體傾斜於5°患者，植入多焦或者Toric IOL需要考慮。
術前晶狀體位置，是否有其他因素影響IOL傾斜和偏心？劉教授團隊採用多因素迴歸，進一步分析了白內障術後IOL傾斜和偏心影響因素，發現PPV手術史和眼軸IOL傾斜呈相關：眼軸>30mm時，眼軸IOL傾斜呈相關關係；眼軸、晶狀體厚度和撕囊口過偏心呈相關，眼軸>30mm時，偏心增大。從而提示，於眼軸過長或過短、撕囊口過、既往有PPV手術史患者，選擇功能性IOL。
劉奕志教授團隊通過對晶狀體和IOL傾斜及偏心系列研究，系統地闡述了老年性內障患者術前晶狀體和術後IOL傾斜和偏心特點以及相關影響因素，發現術前晶狀體位置可預測術後IOL傾斜和偏心大小，此外，眼軸、PPV手術史、撕囊口過、囊袋皺縮和後發性白內障可IOL傾斜和偏心有影響。這些研究結果臨牀具有指導意義，提示於一些存在危因素患者，如術前即存在晶狀體傾斜及偏心，眼軸過長或過短，撕囊口過，帶功能存在和既往有PPV手術史，需植入功能性IOL。此外，減小術後IOL傾斜和偏心，可使用Verion圖像導航系統引導撕囊或飛秒激光輔助撕囊，使撕囊口居中、完全覆蓋IOL邊緣，術中可以採用Fulid-jet技術儘可能沖洗乾留晶狀體皮質，減少術後後發性白內障發生。